21世纪经济报道记者朱艺艺 杭州报道
(资料图片仅供参考)
随着华东医药（000963.SZ）拿下国内首家利拉鲁肽注射液两大适应症（糖尿病、肥胖或超重）的上市注册证书，其在国内布局利拉鲁肽的众多药企中顺利突围，拔得头筹。
7月6日，华东医药相关人士告诉21世纪经济报道记者，“公司用于减肥适应症的利拉鲁肽注射液预计在8月可以上市销售”。
与此同时，虽然另一家药企翰宇药业（300199.SZ）主动撤回利拉鲁肽注射液的上市申请，但其大概率仍未放弃，“未来将根据市场情况决定产品申报策略”，而且，翰宇药业“利拉鲁肽注射液（美国）申报顺利推进中”。
除了华东医药和翰宇药业，目前，通化东宝（600867.SH）、正大天晴、双鹭药业（002038.SZ）、联邦制药(03933.HK)、复星医药（600196.SH）旗下江苏万邦等国内数十家药企纷纷发力利拉鲁肽研发，即使是减重效果更突出的新一代GLP-1司美格鲁肽，华东医药、九源基因、丽珠集团（000513.SZ）、石药集团（01093.HK）、齐鲁制药等药企也着手研发布局。
“降糖药”变身“减肥神药”据公开信息，利拉鲁肽是一种人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，与人GLP- 1具有97%的序列同源性。
作为GLP-1受体激动剂，利拉鲁肽能够通过双重的降糖机制，刺激胰岛素的分泌，抑制胰高糖素的分泌，最早用于改善成年人2型糖尿病(T2DM)。
此外，由于利拉鲁肽延缓胃排空和胃肠蠕动，通过中枢性的食欲抑制作用减少进食量，增加饱腹感，近年来也成为减重药物领域热门靶点，甚至被称为“减肥神药”。
原研的利拉鲁肽注射液来自全球龙头药企诺和诺德，其糖尿病适应症于2010年获得美国FDA批准（商品名：Victoza®），2011年获得中国国家药监局批准（商品名：诺和力®）。
利拉鲁肽注射液另一肥胖或超重适应症于2014年获得FDA批准（商品名：Saxenda®），但目前该适应症尚未在国内获批。
2021年6月4日，司美格鲁肽注射液（商品名：Wegovy）用于超重/肥胖人群体重管理的适应症在美国正式获批。
美国FDA批准规格为2.4毫克的司美格鲁肽用于肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27 kg/m2）成人的慢性体重管理，一周使用一次。
医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布的STEP 3a期临床试验研究的结果显示，司美格鲁肽减肥效果突出，在非糖尿病的人群中进行的试验中，该项目涉及超过4500例无2型糖尿病的肥胖或超重成人患者，接受司美格鲁肽治疗的肥胖症患者在68周内平均体重减轻17-18%，试验显示安全且耐受性良好。
此外，司美格鲁肽周制剂对青少年肥胖治疗的作用也获得了支撑。
《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布了司美格鲁肽周制剂用于12岁-18岁青少年肥胖治疗的最新研究进展。
结果显示，联合饮食和生活方式管理，司美格鲁肽组的青少年肥胖受试者在接受治疗68周后，平均BMI较基线下降了16.1%，而安慰剂组平均BMI则升高了0.6%。
据公开信息，2014 年 12 月，FDA 批准了利拉鲁肽用于减重，其 Ⅲ 期临床结果提示，60% 的肥胖症患者注射利拉鲁肽后体重下降 5%，三分之一患者体重降幅能达 10%。
使用方法上，利拉鲁肽注射液为注射药物，每日皮下注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间注射。
不过，在市场高关注度下，利拉鲁肽、司美格鲁肽等GLP-1类药物的用药安全仍存争议。
据媒体报道，6月22日，欧洲药品管理局(EMA) 对利拉鲁肽、司美格鲁肽等GLP-1药物可能存在致甲状腺癌风险提出审查警告，要求诺和诺德、礼来等相关药企于7月26日前补充说明。
诺和诺德对此回应，公司已收到欧盟药品监管局要求提供有关药物的信息并将对有关该问题的所有相关数据进行彻底审查。
在此之前，由于在啮齿类动物实验中发现了甲状腺癌与活性司美格鲁肽之间可能存在联系，美国FDA对新一代GLP-1产品司美格鲁肽给予了“黑框警告”，禁止其用于有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者或患有多发性内分泌肿瘤综合征2型的患者。
值得一提的是，司美格鲁肽的减肥适应症目前并未在国内获批，如用于减肥，存在超适应症使用的争议。
翰宇药业以退为进近期，翰宇药业主动撤回利拉鲁肽注射液的上市申请，成为该赛道白热化竞争中的一个意外插曲。
翰宇药业于7月1日公告称，受政策法规调整影响，决定主动撤回利拉鲁肽上市注册申请，该申请已于2022年7月获国家药监局受理。
对于这一决定，7月7日，翰宇药业证券管理部人士解释，“主要是申报路径改变，原研药采用的是生物发酵，我们采用的是化学合成方式”，该人士指出，“公司未来将根据市场情况决定产品申报策略，这透露出公司继续推进利拉鲁肽国内申请的可能性。”
据公开信息，原研利拉鲁肽注射液来自全球龙头药企诺和诺德，是一款GLP-1靶点的生物制品，生产方式是生物发酵（利用酵母表达），相比之下，翰宇药业申报的利拉鲁肽注射液，类别为“化学药品2.2类”，生产方式是化学合成。
“化学药品2.2类”对应的是改良型新药，是指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。
在业内人士分析来看，利拉鲁肽注射液有原研药，翰宇药业的利拉鲁肽注射液作为2.2类改良型新药去申报，可能会存在一些药品标准上的争议。
7月7日，另一位药企人士向21世纪经济报道记者分析认为，“按照‘化学药品2.2类’申报的利拉鲁肽注射液，与诺和诺德原研产品在原料药、工艺等方面有所不同，所以可能企业撤回申请后，需要补充动物试验”。
除了国内申请计划受关注，翰宇药业也在投资者互动平台强调，公司执行“中美双报”的策略，“利拉鲁肽注射液（美国）申报顺利推进中”。
另一方面，作为多肽特色原料药供应商，翰宇药业也未放弃对利拉鲁肽原料药的布局。
2022年7月20日，翰宇药业收到国家药监局签发的利拉鲁肽原料药上市申请受理通知书。
根据翰宇药业2022年年报披露，截至2022年底，利拉鲁肽（国内项目）研发支出为4503.50万元，利拉鲁肽（国际项目）研发支出为8129.28万元。
利拉鲁肽研发千帆竞渡继续推进利拉鲁肽研发的远不止翰宇药业。
21世纪经济报道记者梳理发现，国内已有数十家药企研发布局利拉鲁肽。除了华东医药，通化东宝、正大天晴已递交该产品的上市许可申请；双鹭药业、联邦制药、复星医药旗下江苏万邦、东阳光药业等药企也有相关产品，处于三期临床试验中，竞争可谓白热化。
国内药企之所以纷纷入局，是因为以利拉鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂，在降糖、减重领域，都被市场赋予了巨大的想象空间。
根据诺和诺德2022年年报，利拉鲁肽注射液的糖尿病适应症产品Victoza®当年全球销售额为123.22亿丹麦克朗(约人民币123.28亿元)。
在中国市场，原研利拉鲁肽注射液（糖尿病适应症）于2011年获批上市，2017年7月纳入国家医保后放量，2022年在中国市场(含中国大陆、香港和台湾)获得了14.78亿丹麦克朗(约为人民币14.79亿元)的销售额。
在更受关注的减重领域，原研利拉鲁肽注射液的肥胖或超重适应症产品Saxenda®也是销量火爆，2022年全球销售额为106.76亿丹麦克朗(约为人民币106.81亿元)，只是，目前该适应症尚未在国内获批。
德邦证券预计，2030年GLP-1在2型糖尿病和肥胖领域的全球市场规模合计可达900亿美元。
而财通证券研报预测，2025年，中国减肥药的市场规模有望超过120亿元。
由于GLP-1赛道参与者众，药企们不得不紧锣密鼓加快研发，争取早日突围。
从研发进度来看，目前，华东医药率先突围，拿下了国产利拉鲁肽注射液两大适应症（糖尿病适应症和肥胖或超重适应症）的上市注册证书。
7月6日，华东医药相关人士告诉21世纪经济报道记者，“目前公司用于减肥适应症的利拉鲁肽注射液预计在8月可以上市销售”。
此外，通化东宝的利拉鲁肽注射液，是国产第二家申报上市的利拉鲁肽注射液。
7月7日，21世纪经济报道记者从通化东宝方面了解到，“公司的利拉鲁肽注射液在2023年四季度获批应该问题不大”。
双鹭药业则于今年6月底提到，“利拉鲁肽处于临床三期数据总结整理阶段”。
第二代产品布局抢跑需要指出的是，在利拉鲁肽之后，原研药企诺和诺德的新一代GLP-1产品司美格鲁肽已经面世。
2021年6月，诺和诺德的司美格鲁肽注射液减重适应症（Wegovy）获美国FDA批准。
据诺和诺德2022年年报，利拉鲁肽实现营收约17.88亿美元，相比之下，司美格鲁肽实现营收约109亿美元，超越利拉鲁肽，成为贡献营收的重磅单品。
由于利拉鲁肽需每日注射，司美格鲁肽只需每周注射一次，且有医药行业人士向21世纪经济报道记者分析认为，“司美格鲁肽在目前已上市同靶点药物中降糖效果显著”，市场关注度更高。
尤其是，马斯克在社交媒体平台上自爆注射司美格鲁肽（Wegovy），让其迅速走红“出圈”。
在国内，原研方诺和诺德的司美格鲁肽注射液减重适应症，于今年6月在国内提交上市申请，但尚未获批。
在此背景下，尽管原研司美格鲁肽核心专利于2026年3月才到期，但不少国内药企看到了司美格鲁肽的广阔市场，已提前抢滩布局第二代产品。
据21世纪经济报道记者不完全统计，九源基因、华东医药、丽珠集团、联邦制药、石药集团、齐鲁制药等药企都瞄准了司美格鲁肽，纷纷递交了该产品的临床申请。
从研发进度来看，华东医药间接持股21.06%的杭州九源基因工程有限公司，研发的司美格鲁肽注射液已进入III期临床。
此外，华东医药研发的司美格鲁肽注射液，目前已完成I期临床试验全部受试者给药及随访。
值得一提的是，在此过程中，华东医药已经率先发起专利挑战。
华东医药以诺和诺德未在实施例中给出具体化合物的实验结果数据为突破点，在2021年6月向国家知识产权局提出了诺和诺德司美格鲁肽专利无效宣告的请求。
由于后续诺和诺德未能披露全面的数据，2022年9月，原研司美格鲁肽GLP-1化合物专利被国家知识产权局宣告全部无效。
面对这一认定，诺和诺德称已向北京知识产权局提起上诉，后续将进入知识产权诉讼阶段。
此外，21世纪经济报道记者了解到，另一药企丽珠集团研发的司美格鲁肽，“目前处于临床III期阶段，计划于2023年完成入组并推进相关试验，预计2024年报产，争取2025年获批。司美格鲁肽目前在做糖尿病适应症，下一步考虑减肥适应症”。
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